大健康行業(yè)資訊--免疫細(xì)胞療法

2017-03-31 覽優(yōu)資訊 覽優(yōu)獵

產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀&發(fā)展前景——免疫細(xì)胞

免疫治療逐漸成為醫(yī)學(xué)界研究熱點(diǎn)，繼2011年諾貝爾獎(jiǎng)后，《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療列為2013年十大科學(xué)突破的首位。那么免疫治療未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)是什么？

       2010年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)前列腺癌免疫治療藥sipuleucel-T用于臨床，到現(xiàn)在僅僅過(guò)了四年多時(shí)間，免疫治療就已取得一系列激動(dòng)人心的進(jìn)步，成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。免疫細(xì)胞由于具有治療多種癌癥的潛力，以及能產(chǎn)生比放療或化療更持久的效果，多數(shù)大型制藥公司紛紛著手免疫治療藥物研發(fā)，目前他們都擁有多個(gè)處在不同臨床試驗(yàn)階段的免疫治療藥物。經(jīng)過(guò)幾十年的臨床前和臨床研究，免疫療法正迅速走向成熟，免疫治療未來(lái)發(fā)展值得關(guān)注的趨勢(shì)：

近年來(lái)CAR-T免疫療法領(lǐng)域研究日趨白熱化，許多制藥巨頭都準(zhǔn)備大干一場(chǎng)。如諾華、輝瑞等巨頭都在這一領(lǐng)域有著自己的項(xiàng)目。目前已經(jīng)有十多個(gè)臨床試驗(yàn)通過(guò)設(shè)計(jì)嵌合抗原受體使T細(xì)胞靶向到癌細(xì)胞的特定的抗原來(lái)治療癌癥。

CAR-T細(xì)胞的體內(nèi)輸注用于治療腫瘤不但起效快，而且有可能獲得長(zhǎng)期的療效。特別是T細(xì)胞修飾后表達(dá)的嵌合抗原受體可以避免T細(xì)胞的免疫耐受和主要組織相容性復(fù)合體的約束。此外，細(xì)胞培養(yǎng)方法以及將基因引進(jìn)T細(xì)胞的分子和病毒學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，使得基因修飾的外周血T細(xì)胞的擴(kuò)增變得相對(duì)簡(jiǎn)單。

最新研究揭示了病人免疫狀態(tài)的對(duì)預(yù)后和預(yù)測(cè)的價(jià)值。在一系列大腸癌相關(guān)的研究中，科學(xué)家對(duì)處于腫瘤微環(huán)境中的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的數(shù)量、類型和位置進(jìn)行了全面分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫狀態(tài)--在這些研究中，免疫狀態(tài)被劃分進(jìn)免疫評(píng)分（Immunoscore）--在確定臨床療效和長(zhǎng)期治療成功率方面具有重要意義。研究表明，除了預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，免疫狀態(tài)是一個(gè)非常有用的工具，可改善臨床試驗(yàn)中患者分層管理，確定預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物--這兩者對(duì)有效的免疫治療發(fā)展都是至關(guān)重要的。

    檢查點(diǎn)阻滯劑能夠在不觸發(fā)自身免疫反應(yīng)的情況下誘發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和應(yīng)對(duì)癌癥，現(xiàn)已成為最受關(guān)注的癌癥免疫療法之一。Ipilimumab是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)靶向免疫檢查點(diǎn)的藥物，它通過(guò)抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）來(lái)增強(qiáng)免疫T細(xì)胞抗腫瘤的活性，用于治療晚期黑色素瘤。目前，科學(xué)家正在開(kāi)展一系列臨床試驗(yàn)，檢測(cè)ipilimumab在肺癌、前列腺癌和胰腺癌等更多類型癌癥治療上的有效性。

除了CTLA-4抑制劑，靶向其他的免疫檢查點(diǎn)如程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體PD-L1的抑制劑也取得了顯著進(jìn)展，例如百時(shí)美施貴寶的Nivolumab和默克的MK-3475。其中，Nivolumab于2014年5月被FDA授予為突破性療法認(rèn)定，它主要用于治療自體干細(xì)胞移植和brentuximab失敗的霍奇金淋巴瘤（HL）患者的治療。

       雖然目前的單藥治療在某些腫瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然較低。現(xiàn)有研究表明，聯(lián)合使用免疫療法可能比它們單獨(dú)使用時(shí)更有效。例如，在加州大學(xué)舊金山分校進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了聯(lián)合施用sipileucel-T和CTLA-4檢查點(diǎn)阻滯劑的功效，另一些研究試驗(yàn)了對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療，結(jié)果證明，它們?cè)谙喈?dāng)多的患者身上表現(xiàn)出了積極的結(jié)果。這種將不同類型的療法組合到一起，可能會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)大的治療手段，而我們現(xiàn)在所見(jiàn)的，只是冰山一角。展望未來(lái)，對(duì)免疫反應(yīng)更全面的認(rèn)識(shí)和對(duì)預(yù)測(cè)治療成功性的生物標(biāo)志物更好的識(shí)別，是聯(lián)合治療安全和有效發(fā)展的關(guān)鍵。

除了靶向PD-1 和 PD-L1的有效療法，發(fā)表于2014年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)的研究顯示了使用PD-L1作為黑色素瘤和非小細(xì)胞癌患者預(yù)后標(biāo)志物的有效性。此前多項(xiàng)研究表明，PD-L1在多種腫瘤中均過(guò)量表達(dá)，它與患者臨床病理特征及預(yù)后緊密相關(guān)，成為腫瘤檢出和預(yù)后判斷的新的生物學(xué)指標(biāo)。使用PD-L1來(lái)評(píng)估治療反應(yīng)已成為免疫治療領(lǐng)域的一大趨勢(shì)，它可以顯著改善患者分層，推進(jìn)臨床試驗(yàn)的整體成功，驅(qū)動(dòng)臨床治療的發(fā)展。

總之，這些趨勢(shì)從一定程度上揭示了為什么近年來(lái)免疫療法的發(fā)展讓人感到樂(lè)觀。然而，腫瘤免疫療法的未來(lái)取決于科學(xué)家對(duì)癌癥和患者自身免疫系統(tǒng)之間相互作用的更精確的理解。例如，研究者正在努力弄清楚為什么一些患者對(duì)特定類型的免疫療法有反應(yīng)，而對(duì)其他類型的療法沒(méi)有反應(yīng)�？茖W(xué)家需要有更好的數(shù)據(jù)、更先進(jìn)的數(shù)據(jù)分析技術(shù)，做出更好的決策，使得臨床研究的每一個(gè)階段都產(chǎn)生成功的結(jié)果。

盡管挑戰(zhàn)依然存在，我們可以清晰地看到，癌癥免疫療法已逐漸走向臨床。展望未來(lái)，能夠提供生物組織大數(shù)據(jù)分析的適當(dāng)工具將確保免疫療法真正革新癌癥治療和實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療。

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